2016年诺贝尔生理学或医学奖揭晓

Yoshinori Ohsumi

图片来源：东京工业大学网站

北京时间10月3日下午5点30分，2016年诺贝尔生理学或医学奖揭晓，日本科学家大隅良典（Yoshinori Ohsumi）获奖。获奖理由是“发现了细胞自噬机制。”

大隅良典，1945年2月9日出生于日本福冈。1974年从东京大学获得博士学位。1974年至1977年，他在美国洛克菲勒大学做博后，随后返回日本，任职于东京大学。2009年起，为东京工业大学教授。

今年的诺贝尔奖获得者发现并阐明了细胞自噬的机制——这是细胞成分降解和循环利用的一个基本过程。

自噬（autophagy）一词来源于希腊语auto-，意为“自我”，和phagein，即“吞噬”。因此，autophagy便引申为“自噬”。这个定义出现在上个世纪60年代，当时，科研人员首次观察到细胞能破坏自身成分，用膜将这些成分包裹，形成袋状囊泡并转移给溶酶体（lysosome）进行降解回收。此前人们对细胞自噬过程几乎毫无了解，因而相关研究一直是困难重重，直到上个世纪90年代初，大隅良典在一系列实验中，巧妙地利用面包酵母（baker'syeast）找到了细胞自噬所需的基因。通过继续研究，大隅良典阐明了酵母自身内自噬的基本原理，并证明类似的复杂机制也存在于人体细胞内。

大隅良典的发现为我们了解细胞是如何循环利用自身成分，树立了新典范。他的发现为我们了解并意识到细胞自噬在饥饿适应、感染反应等许多生理过程中的至关重要性开辟了新道路。自噬基因的突变会导致疾病的产生，自噬过程在包括癌症和神经性疾病在内的多种体内环境中充当的不可或缺的角色。

降解——存在于所有活体细胞中的重要功能

上世纪50年代，科学家观察到一种特别的细胞微结构（这种微结构的学名又叫做“细胞器”），这种细胞器含有能够消化蛋白质、碳水化合物和脂肪的酶。后来研究人员将这种细胞器称为溶酶体，相当于降解细胞成分的工作站。比利时科学家Christian de Duve就因为发现这种溶酶体而获得1974年诺贝尔生理学或医学奖。到了60年代，科学家们在溶酶体中有时可以找到大量的细胞组成物质甚至是完整的细胞器。因此，科学家们认为细胞内存在着一种过程——将细胞内的“大型货物”送到溶酶体那儿。进一步的生化和显微分析也显示，一种新的囊泡会将细胞成分打包送到溶酶体处进行降解（图一）。发现溶酶体的Christian de Duve使用了“自噬”这个合成词描述这一过程。这种囊泡则被称为“自噬体”（autophagosome）。

图一：我们的细胞有着各种特别的细胞器。溶酶体就是这样的一种细胞器，它含有各种可以消化细胞成分的酶。细胞内还存在一种被称为“自噬体”的新型囊泡。当自噬体形成时，它会包裹住某些细胞成分，比如那些被破坏的蛋白质和细胞器。最终，它与溶酶体相融合，这些细胞成分便会降解为更小成分。这一过程为细胞的更新提供了养分和构建基础。

在上世纪70到80年代，科研人员将注意力放在了对另一种降解蛋白质的物质即“蛋白酶体”的研究上。在这个研究领域里，就有Aaron Ciechanover, Avram Hershko和Irwin Rose三位科学家因为发现泛素调节蛋白的降解而获得2004年诺贝尔化学奖。蛋白酶体能够有效地先后降解多个蛋白质，不过这种机制并没有解释细胞是如何处理更大的蛋白质复合物和破旧的细胞器的。那么自噬过程能够给出解释吗？如果可以，那其机制又是什么呢？

一个突破性实验

大隅良典曾活跃于多个研究领域，在1988年开始建立自己的实验室时，他将研究重点放在液泡中蛋白质的降解方面。酵母细胞相对比较容易研究，所以经常被用于人类细胞研究模型。对于研究在复杂细胞通路中具有重要作用的基因来说，它们尤其有用。但是大隅良典面临着一个主要的挑战：酵母细胞很小，内部结构在显微镜下很难区分，所以他就难以确定酵母细胞中是否存在着自噬作用。怎么办呢？他就想着，在自噬过程激活时，如果他能打断液泡中的降解过程，那么自噬体就应当在液泡中聚集，并能在显微镜下可见。于是他培养了缺乏液泡降解酶的酵母细胞，并通过饥饿化细胞刺激自噬作用。结果是惊人的！几个小时内，液泡内就充满了未被降解的小囊泡（图二）.这些小囊泡就是自噬体，大隅良典的实验证明了自噬存在于酵母细胞中。更重要的是，他现在能够鉴别参与这一工程的关键基因了。这是一项重大的突破，大隅良典于1992年发表了这项结果。

图二：在酵母中（图左），液泡相当于哺乳动物细胞中的溶酶体。大隅良典培育了缺乏液泡降解酶的酵母细胞。当这些细胞饥饿时，自噬体就会快速聚集在液泡中（图中）。他的实验证明了自噬存在于酵母细胞。下一步，大隅良典研究了数千种变异酵母细胞（图右），并鉴别出了15个对自噬至关重要的基因。

自噬基因被发现

大隅良典利用改造过的酵母菌株，其中吞噬体因饥饿而聚集。如果自噬重要基因失活，这种聚集不应该发生。大隅良典将酵母细胞暴露于一种化学物质，可随机在许多基因中诱发突变，随后他诱导自噬。他的策略成功了！在发现酵母自噬一年内，他就鉴别出了第一个对于自噬至关重要的基因。他随后的一系列精巧的研究发现，由这些基因编码的蛋白具有功能性。这些结果显示，自噬由一组蛋白和蛋白复合体调控，各自调节自噬体形成的不同阶段。（图三）

图三：大隅良典研究了由关键自噬基因编码的蛋白的功能。他勾画了压力信号如何发动自噬，以及蛋白和蛋白复合体促进不同阶段自噬体形成的机制。

细胞自噬——细胞中的关键机制

在发现了酵母中的细胞自噬机制后，仍有关键的问题待解。其他机体中是否存在着响应机制来调控这一过程？很快，科学家弄清了我们的细胞中也存在着完全一样的机制。用于研究人类细胞自噬重要性的工具现在已经可得。

感谢大隅良典和其他跟进研究的人，我们现在知道自噬调控重要的生理功能，以便细胞组件得以降解和循环。自噬能够快速提供能量燃料，及为细胞组件更新提供材料，从而对细胞响应饥饿或其他应激至关重要。在感染后，自噬能够清除入侵的胞内细菌和病毒。自噬对于胚胎发育和细胞分化也发挥作用。细胞还利用自噬清除受损蛋白和细胞器，这是一种质量控制机制，对于抵消衰老带来的副作用至关重要。

中断的自噬作用已被认为与帕金森症、2型糖尿病及其它老年易患病相关。自噬基因的变异能导致基因疾病。干扰自噬作用被认为与癌症相关。目前相关研究正在紧密展开，以期开发相关药物能在多种疾病中标靶自噬作用。

虽然自噬作用已为人所知超过50年，但直到大隅良典上世纪90年代颠覆性的研究之后，它的重要作用才得到确认。因为这一贡献，大隅良典被授予今年的诺贝尔生理学或医学奖。